摘要：多沙唑嗪(DOX)存在一定心脏毒性作用，已非一线降压药物，但是作为治疗良性前列腺增生症合并下尿路症状 (BPH/LUTS)的一线药物仍广泛应用于
临床。同时，它可以轻度降低总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平。为减轻DOX心 血管的不良反应，对其进行了手性拆分，发现DOX的分子中存在一个手性中心和一对光学异构体，即右旋多沙唑嗪((+) DOX)和左旋多沙唑嗪((-)DOX)。发现(-)DOX可能成为心血管不良反应较小的治疗BPH/LUTS药物。现就(±)DOX及其光 学异构体对血脂代谢的作用的研究进展作一综述.
关键词：多沙唑嗪；降血脂药 多沙唑嗪(Doxazosin，DOX)是一种长效选择性α-1 亚型肾上腺素能受体阻断剂，
临床使用其消旋体即消旋多 沙唑嗪((±)Doxazosin，(±)DOX)可治疗良性前列腺增生症 (Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)合并下尿路症状(Lower Urinary Tract Symptoms，LUTS)。特别是对于合并心血管 疾病的老年人，长期应用可改善下尿路梗阻症状，为治疗 BPH/LUTS的一线药物。同时，DOX可抑制去甲肾上腺素与 肾上腺素能受体结合，引起平滑肌细胞血管紧张素释放减 少，降低外周血管阻力，从而达到有效降压的目的 [1] 。但是， MacDonald等 [2] 报道(±)DOX可能诱发头晕、血压过低和昏 厥等不良反应。为了减轻(±)DOX的不良反应，科研人员 对其光学异构体进行了研究。在DOX的分子中存在一个手 性中心和一对光学异构体，即右旋多沙唑嗪((+)-Doxazosin， (+)DOX)和左旋多沙唑嗪((-)-Doxazosin，(-)DOX)。Niu等 [3] 曾 分别报道了(±)DOX的手性拆分技术。一些研究表明它可以 轻度降低总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平 [4] .
www.yixueda.com 医学论文网 1(±)DOX及其光学异构体对血脂的影响 DOX具有明确的降脂作用。有研究选取748例高血压 伴高脂血症患者，应用DOX治疗12周后，发现在取得降压 效果的同时，TC和TG水平明显降低，HDL-C和HDL-C/TC 明显升高 [5] 。另一大型试验应用DOX治疗4 027例高血压患 者，用药期间患者不戒烟、不改变饮食及生活习惯。用药 10周后血压显著下降同时，血浆TC、LDL-C和TG均明显 降低，HDL-C和HDL-C/TC则显著升高 [6] 。Cox等应用DOX 治疗高血压病患者，同时以安慰剂作对照，治疗后DOX组 血浆TG下降9.5%，HDL-C/TC上升8.9%；而安慰剂组血浆 TG下降3%，HDL-C/TC上升4.1% [7] ，表明DOX长期用药可 更有效地降低血脂水平.
在高脂饲养的仓鼠AS模型，用掺食法给予DOX 10mg/(kg d)，对照组给予考来烯胺，连续给药8周。模 型组仓鼠的血浆TC、TG、LDL-C和HDL-C水平显著升 高；DOX治疗组的血浆TC、TG和LDL-C水平显著降低 [8] .
Wilson等 [9] 进一步观察了DOX 20mg/(kg d)连续给药6个月 对高脂饲养仓鼠的作用，得到相同结果。国内曹俊杰等 [10] 应用高胆固醇饲养的兔高血脂模型，研究了连续28d口服 给予DOX 4mg/d的治疗作用，DOX使兔血TC水平明显降低， HDL-C水平明显升高。然而，Swindell等 [11] 连续9周口服 给予DOX 5mg/d，对高血脂模型兔的血脂水平无任何影响； 但DOX对兔主动脉粥样硬化损伤具有显著的保护作用.
2(±)DOX及其光学异构体对低密度脂蛋白的影响 国外研究提示DOX对氧化修饰型低密度脂蛋白 (oxidized LDL，ox-LDL)及LDL颗粒大小有影响。Kinoshita 等 [12] 通过ox-LDL单克隆抗体应用酶联免疫吸附法测定 ox-LDL浓度，选取16例门诊高血压病患者，DOX口服 1-2mg(7例1mg/d，9例2mg/d)后患者的收缩压、舒张压及 ox-LDL血清浓度均明显下降(P<0.05)，且2mg/d组ox-LDL浓度较1mg/d组明显下降，但血脂浓度仅轻微降低，这可能 是DOX的体内代谢物的作用引起ox-LDL浓度改变。DOX 在体外对ox-LDL浓度无影响，不能抑制单克隆抗体与ox- LDL结合。有学者还证实冠心病患者ox-LDL血清浓度较健 康者高，而服用DOX后其ox-LDL血清浓度明显下降，故 推测DOX既可降低ox-LDL，也可预防AS。亦有研究报道 DOX在肝脏代谢的产物6-7-羟基-DOX有抗氧化能力，在 体外可明显降低人单核细胞介导的LDL过氧化 [13] 。Hirano等 [14] 证实DOX 2-4mg/d治疗高血压伴或不伴2型糖尿病患 者6月，均能明显降低患者血压，在不明显影响血糖、糖 化血红蛋白或C-肽水平情况下，明显降低TG、ApoCⅢ和 ApoB，LDL颗粒直径明显增加，其增加程度与TG下降水平 相关。LDL小而致密颗粒(<25.5nm)部分减少了一半，残余 胆固醇颗粒亦明显减少。DOX明显降低残余胆固醇颗粒和 LDL小而致密颗粒部分，而两者均为致粥样硬化脂蛋白，提 示DOX可以通过减少致粥样硬化脂蛋白而预防冠心病.
3(±)DOX及其光学异构体对高密度脂蛋白的影响 有研究显示，DOX可使HDL升高约5%，但并非所有 研究均得出此结论 [11,15] 。Iwamoto等 [16] 描述了抗高血压药物 DOX调节HDL-C水平的作用机制，发现DOX可使约50% 的胆固醇和磷脂从巨噬细胞链THP-1转移至载脂蛋白-1， 而主要成分就是HDL-C。该作用仅在DOX中发现，而其 他α-1肾上腺素能受体拮抗剂中未发现。同时发现经过 DOX治疗，THP1细胞中ABCA1蛋白表达增加，ABCA1是 一个相对不稳定蛋白，它受各种转录和反转录机制影响.
ABCA1有缺陷时，可导致HDL-C水平降低，引起坦吉尔 病 [17] 。ABCA1主要在肝脏和肠道中表达，使胆固醇和磷脂 转运到载脂蛋白-1，从而形成HDL-C，同时还可以在巨噬 细胞等周围细胞中表达，并间接将多余的胆固醇转运至载 脂蛋白-1，最终回到肝脏完全阻断胆固醇逆行转运途径.
DOX是唯一可以使ABCA1 mRNA升高的α-1肾上腺素能 受体阻断剂。DOX可提高ABCA1蛋白水平，从而影响体内 合成HDL-C，提示它是通过提高HDL-C生物合成而非延迟 分解代谢作用而使HDL-C升高的。该研究结果提出了升高 HDL-C药物的新战略.
4(±)DOX及其光学异构体调节血脂的作用机制 目前认为，DOX主要通过下列机理发挥其降脂作用 [18] .
1)增加LDL受体活性；2)减少细胞内胆固醇合成；3)增加脂 蛋白脂酶活性；4)增加磷脂酰胆碱-胆固醇脂肪酰转移酶 活性；5)改变肝内代谢途经。(±)DOX改善患者脂质代谢的 结论已明确，但关于(±)DOX光学异构体是否具有抗血小 板聚集、保护血管内皮以及抗LDL氧化等作用尚有待研究 证实。对此，曹雪滨等 [19] 取13月龄雄性小鼠，连续12周 灌胃给予(±)DOX及其光学异构体，结果发现老龄雄性小 鼠血清VLDL-C水平显著升高，HDL-C水平显著降低，表 明(±)DOX光学异构体对雄性老龄小鼠血脂具有调节作用， 但两种光学异构体对老龄小鼠的血脂调节作用无明显差异.
另外，我们取80只雄性新西兰大耳白兔，连续腹腔 注射(±)DOX及其光学异构体9周，结果发现 [20] ，与高脂 饮食对照组相比，(±)DOX连续腹腔注射给药3周、6周和 9周对高血脂家兔的血清TC、TG、HDL-C和LDL-C水平 无显著影响；(-)DOX和(+)DOX的作用与(±)DOX相同。但 是，当以给药前的高血脂参数作为对照组时，模型组家兔 随高脂饲养的时间延长，血清TC和LDL-C水平进一步显 著升高；而各药物处理组动物的血清LDL-C水平未显著升 高，(+)DOX和(±)DOX处理组动物的血清TC水平亦未显著 升高，提示(±)DOX及其光学异构体对高血脂家兔血清TC 和LDL-C紊乱具有轻度的改善作用。但是关于(-)DOX是否 具有抗血小板聚集、保护血管内皮以及抗LDL氧化等作用 尚有待深入研究.
参考文献 1 Ohta Y，Tsuchihashi T，Onaka U，et al.Usefulness of the alpha1- blocker doxazosin as a third-line antihypertensive drug［J］.
Hypertens Res，2007，30（4）：301-306.
2 MacDonald R，Wilt TJ，Howe RW.Doxazosin for treating lower urinary tract symptoms compatible with benign prostatic obstruction： a sys-tematic review of efficacy and adverse effects［J］.BJU Int， 2004，94（9）：1263-1270.
3 Niu CQ，Ren LM.Chiral separation and preparation of three new antagonists of alpha 1-adrenoceptors by chiral mobile phase HPLC ［J］.Yao Xue Xue Bao，2
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